HER3靶点研发：前路漫漫亦灿灿_全球即时

药渡 2023-04-22 08:08:40

在肿瘤治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR/HER）家族，占据了重要的江湖地位。HER3（epidermal growth factor receptor3，ErbB-3）是EGFR/HER家族成员之一。这一家族还包括我们所熟知并开发成药的EGFR（HER1/ErbB1）、HER2（ErbB2）以及HER4（ErbB-4）靶点。该家族在结构上高度同源，均包含了胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部四个部分。

【资料图】

EGFR/HER受体结构（Pharmacol Res.2014 Jan;79:34-74.）

HER在静息状态时，以无活性单体形式存在，与形成二聚体有关的结构被折叠在单体分子内部，以阻碍二聚体的形成。当HER与配体结合后，构象发生变化，受体被激活，与其他受体结合形成同源或异源二聚体。二聚体的形成会诱导复合物的细胞内结构域发生构象变化，这种构象变化导致胞内区C-末端尾部的磷酸化，同时进一步激活相关的下游信号通路，表现为促进细胞的代谢增殖、蛋白合成等。正常情况下，HER家族与细胞的分裂、增殖、分化、存活相关；当发生突变或过表达时，其产生的异常信号则与肿瘤细胞的发生、发展、迁移、凋亡有关。

针对EGFR和HER2，目前已有多种抗肿瘤药物获批上市，而同一家族的HER3则没有那么幸运。

特殊成员:HER3

HER3是EGFR家族中独特的一员，其没有或很少有细胞内酪氨酸激酶活性，虽然有报道称HER3具有一些激酶活性，但它比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。由于HER3胞内结构域缺乏酪氨酸激酶活性，因此一直以来没有引起人们的重视。但是随着研究的深入，研究发现HER3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活，进而激活下游PI3K-AKT通路以及MAPK通路，参与肿瘤的病理进程，并且其与HER2/EGFR等靶向药物耐药密切相关。

具体来说，神经调节素1（NRG1）是HER3的配体之一，NRG1蛋白（EGF样结构域）和另一种蛋白可以形成NRG1融合蛋白，NRG1融合会导致HER3结合于NRG1的表皮生长因子样（EGF-like）结构域，并诱导形成HER2/HER3异源二聚体，激活下游信号通路，导致PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路会被激活，促进细胞的分裂、增殖与分化，促进癌细胞的存活和发展。

HER3二聚化及信号传导机制（参考资料1）

研究还发现，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道等系统中均有表达，而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等。基于此，研究者们将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。

单抗折戟，双抗ADC崭露头角

由于HER3不具有强烈的胞内酪氨酸激酶活性，因此靶向HER3的抗肿瘤治疗研究一开始主要聚焦在单克隆抗体。但是，临床试验中发现这些单抗的有效性普遍不足。具有代表性的单抗药物有Elevation Oncology开发的HER3单抗——Seribantumab及第一三共的U3-1287。

Seribantumab是一种与HER3结合的全人类IgG2单克隆抗体，它能同时阻断NRG配体的结合和配体依赖的HER3下游信号的激活。临床前研究显示，seribantumab能够降低HER3的活性和异种移植肿瘤的生长。但在一项II期临床研究中，seribantumab与紫杉醇或依西美坦（芳香化酶抑制剂）联合治疗卵巢癌和乳腺癌没有达到无进展生存期（PFS）的临床终点。

U3-1287（Patritumab）是一种全人源化的HER3靶向抗体，其通过靶向HER3的细胞外结构，从而阻断与HER3配体的结合。Patritumab在体外和体内异种移植模型中均能抑制癌细胞的增殖和生存。在HER2阳性乳腺癌中，Patritumab与曲妥珠单抗和紫杉醇联合使用的总响应率（ORR）为39%。但在进一步的临床研究中，patritumab未能达到疗效标准。

单抗药物的接连失败并未影响人们对HER3药物的研发热情。双抗、ADC成为靶向HER3药物研发的破局者。

第一三共HER3 ADC

——U3-1402

U3-1402是第一三共研发的一款靶向HER3的ADC药物，其抗体部分为 HER3 单抗patritumab（U3-1287），通过linker共价偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有8个依喜替康。通过与癌细胞表面的HER3结合，U3-1402 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。

在2022年ASCO年会上，U3-1402在乳腺癌中的临床结果得到公布。在一项名为U3-1402-A-J101的I/II期乳腺癌研究中，U3-1402在不同乳腺癌分型得到的结果分别是：激素受体阳性（HR+）/HER2-(ORR：30%; mDOR：7.2个月)、三阴乳腺癌(ORR：23%；mDOR：5.9个月)和HER2+乳腺癌(ORR：42%；mDOR：8.3个月)。

在今年的日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上，报道了U3-1402治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的I期U3-1402-A-U102研究，结果显示，5.6mg/kg Q3W剂量下治疗既往EGFR-TKI±含铂化疗（PBC）失败患者的中位总生存期（OS），疗效令人鼓舞。在102例接受U3-1402 5.6mg/kg Q3W治疗的患者的中位治疗时间为5.5个月，ORR为40.2%，疾病控制率（DCR）为78.4%，DOR为7.6个月，PFS为6.4个月，OS为15.8个月。

目前，U3-1402已获得FDA授予的突破性疗法资格认定，用于治疗3线及以上 EGFR突变的NSCLC患者。

百利药业EGFR/HER3双抗

SI-B001

SI-B001是百利药业研发的靶向EGFR/HER3的双抗药物。其中靶向EGFR的抗体为完整的IgG抗体，靶向HER3的抗体为融合在Fc末端的scFv。可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR 同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。

目前SI-B001在EGFR/ALK野生型NSCLC的后线治疗中表现出积极的疗效，DCR为87.5%，其中部分缓解率（PR）为12.5%。

除了HER3-ADC和双抗药物外，还有一些方法可以间接抑制HER3。如蛋白酶体降解（PROTAC）以及HER3抑制剂等。

HER3作为一个独特的EGFR家族成员，其发现已有30余年的历史。靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢，主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，进而给药物研发带来非常大的困扰。由于HER3的过表达存在于多种肿瘤中，与癌细胞的转移及患者存活率降低有关，因此有望成为晚期、转移性肿瘤的新治疗手段。一旦药物研发成功，将有广阔市场空间。

参考：

1. Haikala HM, J?nne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33608318; PMCID: PMC8254743.

2. Hidetoshi Hayashi, Helena A. Yu, Christina Baik, et al. First Report of Cohort 3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3?DXd in EGFR-Mutated NSCLC. 2023 JSMO. Abs PS1-2.

3. Hiroji Iwata, Ian E. Krop, Norikazu Masuda, et al. Phase 1/2 Study of HER3-DXd in HER3-Expressing Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analysis by HER2 Expression. 2023 JSMO. Abs PS2-4.

X 关闭

相关文章